Redacción. Madrid
El grupo de enfermedades neurovasculares del Instituto de Investigación Vall d’Hebrón (VHIR) es el único participante español en el mayor estudio genético sobre ictus realizado a nivel mundial. El trabajo ha estudiado el código genético de más de 72.000 personas entre enfermos y controles, y concluye que la clasificación de los ictus según su causa va más allá de la propia enfermedad y se traduce también en claras diferencias genéticas entre los tres subtipos de ictus isquémicos conocidos. Estos hallazgos tendrán, a la larga, un gran impacto clínico, pues cambian la forma de ver el ictus pero, sobre todo, son la puerta de acceso a la búsqueda de dianas terapéuticas específicas para cada uno de estos subtipos. El estudio Metastroke se ha publicado en la revista The Lancet Neurology y se trata de un estudio multicéntrico y sin precedentes.

Israel Fernández y Joan Montaner.

El estudio discrimina, en clave genética y sin dudas, entre tres subtipos de ictus isquémico: aterotrombótico, lacunar y cardioembólico. Ya se conocían los tres subtipos y se habían clasificado así según su causa. El hecho de que se demuestre que, a nivel genético, estos tres subtipos de ictus parecen tres enfermedades diferentes abre un nuevo abanico de posibilidades diagnósticas y terapéuticas. Tal y como nos explica Joan Montaner, director del Laboratorio de Investigación Neurovascular y Coordinador del Área de Neurociencias del VHIR, “si las causas de un ictus cardioembólico, lacunar o aterotrombótico son diferentes y, por lo tanto, necesariamente también lo son los mecanismos causales y se añade que genéticamente están claras las diferencias, los neurólogos debemos preguntarnos si estamos realmente ante una misma enfermedad. Quizás el ictus, tal y como lo conocemos hasta hoy, no es propiamente una enfermedad, sino un síndrome y es una manifestación clínica de diferentes procesos de origen aterotrombótico, lacunar o cardioembólico”.

Hasta ahora, los tres subtipos de ictus isquémico y sus causas se tenían en cuenta en el estudio de la enfermedad y en las estrategias de prevención de un segundo episodio (prevención secundaria). Los hallazgos genéticos de este estudio, que incorpora unos 12.000 pacientes de ictus y unos 60.000 controles, “abren la puerta a la posibilidad de encontrar tratamientos específicos para cada subtipo de ictus y, por tanto, dianas terapéuticas orientadas, de forma muy específica incluso, hacia un tratamiento preventivo o una profundización de diagnóstico más precoz”, comenta Montaner.

Los estudios con GWAS, imprescindibles para el conocimiento de muchas patologías

Para poder identificar diferencias genéticas significativas entre pacientes con ictus y controles, se ha hecho lo que se conoce como GWAS (genome-wide association studies). Tras estudiar 15 grupos de pacientes con un ictus isquémico hasta un total de 12.389 individuos afectados, 62.004 controles y conseguir replicar los hallazgos, se confirmaron dos polimorfismos para el ictus cardioembólico, localizados cerca de los genes PITX2 y ZFHX3. Estos polimorfismos ya se habían encontrado en estudios previos y ahora se han confirmado, además, en estudios con modelos animales. Si se manipulan los modelos animales para que presenten o no estos polimorfismos, el riesgo de tener ictus debido a un problema cardioembólico aumenta. Concretamente, en presencia de estos polimorfismos, hay un riesgo aumentado de padecer fibrilación auricular (la arritmia cardíaca más frecuente que se caracteriza por latidos desorganizados y poco efectivos para hacer un vaciado adecuado de la sangre del corazón). Esta sangre se acaba acumulando y puede producir un coágulo que viajará por las arterias hasta obturar una arteria cerebral y causar un ictus.

El ictus aterotrombótico (debido a aterosclerosis), se ha relacionado claramente con un polimorfismo del gen HDAC9 y una región específica del código genético -el locus 9p21- y este último se había asociado con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM). En el caso de los ictus lacunares, no se ha encontrado ningún polimorfismo relevante. De hecho, es una de las paradojas del estudio: “los ictus lacunares tienen una fuerte asociación familiar y, por ese mismo motivo, pensábamos que encontraríamos una fuerte asociación genética. No ha sido así en el caso de estos ictus”, explica Montaner. “Esto nos lleva a pensar que a pesar de que la tecnología del GWAS nos da una información muy valiosa y necesaria, hay áreas de materia oscura genética de la que no conocemos las funciones y que seguramente con el avance de la ciencia veremos que son determinantes”, aclara Israel Fernández-Cadenas, responsable de la línea de investigación en genética de ictus del VHIR. Además, este estudio también ha servido para localizar nuevas regiones genéticas potencialmente importantes pero que habrá que validar. Pero hay que seguir trabajando y estudios como éste, coordinado por el International Stroke Genetics Consortium, son imprescindibles.

El trabajo muestra que, aunque hay diferencias genéticas entre pacientes con un ictus isquémico y controles sanos, realmente, las diferencias se hacen patentes y podemos hablar de cambios genéticos específicos entre los diferentes subtipos. La publicación de The Lancet Neurology también explica cómo estos cambios suponen un aumento en el riesgo de sufrir un ictus de un subtipo en concreto. Esto, además, afecta de manera necesaria a la manera de entender y/o hacer un abordaje de la enfermedad y “abre nuevas vías de tratamiento tal vez incluso con fármacos dirigidos específicamente contra los efectos de estos genes o bien fármacos para tratar las causas de la enfermedad y no sus consecuencias”.